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Franciscano y cardenal, fue nombrado confesor de Isabel la Católica. Como tal fue muy influyente en la corte de Castilla. En 1495 fue designado Arzobispo de Toledo. Austero y honesto como fraile, prudente como gobernante y eficaz como administrador, tuvo que someter a la Nobleza castellana, que se le enfrentó celosa de su enorme influencia.
Reformó los conventos mendicantes de Castilla, fundó la Universidad de Alcalá de Henares y preparó y sufragó la hermosa edición de la "Biblia Políglota complutense", la más bella edición de la Sda. Escritura realizada en España.
Persiguió con moderación a los judíos y judaizantes, lo que provocó la rebelión de las Alpujarras y la posterior expulsión de todos los no conversos de la península en 1506.
Fue designado Regente de Castilla al morir Isabel e impuso el orden y la sumisión en los tributos a los levantiscos nobles. Al morir Fernando, volvió a asumir la regencia hasta la llegada de Carlos V, quien no supo entender la grandeza moral de tan insigne vasallo ni agradecer el buen gobierno del Reino en ausencia del heredero, tan mal aconsejado por sus cortesanos flamencos.
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